最强整合：AZD9291耐药的应对办法

吃靶向药的病友，都有切身的体会：靶向药起效快，有效率高，副作用小（相对于放化疗），唯一的遗憾就是随着时间推移，绝大多数的病友都会耐药，每一代靶向药的平均耐药时间在一年左右。

虽然肺腺癌的靶向药种类繁多（相对于其他癌症），第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（在国外早就上市，我国港澳地区可以买到）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。但是也经不住耐药啊！

对于已经用了9291的患者，已经出现耐药的情况，该怎么应对呢？

接下来我们根据9291耐药的原因，以及相关的临床研究，给出以下参考方案（仅供参考，具体选择治疗方案，请遵医嘱）：

01

MET扩增

在三代CO1686耐药患者基因检测研究中，23%的患者出现了MET的扩增。

AZD9291耐药的患者中也多次报道MET扩增的案例。

其实，一代药耐药原因也有一部分原因是因为cmet扩增引起，当时给出的方法是一代药联合184、 克唑替尼、INC280等。

同样9291耐药后方法也是联合184 克唑替尼或是INC280等（任选其一）。三种药可以进行互相轮换耐药时间又可延长。也可以选择化疗。

184卡博替尼

02

HER2扩增

HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。

如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗。

但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的，如果是HER2突变，则使用不可逆的抑制剂阿法替尼或者化疗。

03

KRAS突变

这个突变尚无明显有效靶向药物，不过临床表明用9291联合曲美替尼有效率相对较高。

另外，此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗，临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。

也可化疗。

04

braf突变

可以用威罗非尼、达拉非尼。

还可以疗。

06

转化为小细胞肺癌

化疗。

07

C797s 突变

AZD9291耐药后出现C797s 突变，但是没有T790M突变，可以吃回一代靶向药。

08

C797s 突变和T790M突变

 8.1、C797s 与T790M顺式突变

但如果位于同一条染色体上，称之为顺式结构，一三代靶向药物的联合无法解决。

8.2、C797s 与T790M反式突变

当C797S与T790M突变位于不同染色体上时，称之为反式结构，可以采用一代与三代联合，分别解决两种突变带来的药物结合受阻问题。

①EAI045联合西妥昔单抗 

研究表明，在与西妥昔单抗联合增效的情况下，EAI045对C797S及T790M顺反式突变都有抑制作用。

但必须注意，由于EAI045只对EGFR二聚体功能缺乏的肿瘤细胞有效，因而必须在联合EGFR抗体西妥昔单抗避免二聚体化的情况下，EAI045才能发挥作用。

②Brigiation（AP26113）联合西妥昔单抗 

Brigatinib是EGFR、ALK的双靶点药物，计算机模型分析显示。Brigatinib这个药物能与EGFR三重突变（19del或L858R /T790M /C797S）蛋白的ATP结合口袋匹配，在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用的情况下，能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达，解决C797S顺反式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题。

除了EGFR C797S的突变外，L792F/Y/H、L798I等新发位点的突变都介导了9291的耐药。

09

RAS信号通路介导AZD9291耐药

AZD9291联合司美替尼

临床前期试验研究显示在AZD9291耐药的细胞系PC9、NCI-H1975中检测出NRAS的基因突变（如E63K）以及KRAS及NRAS的拷贝扩增。

基于此，采用AZD9291与RAS信号通路上的MEK抑制剂司美替尼联合治疗AZD9291耐药的肺癌活体鼠模型，表现出明显的肿瘤抑制作用。

PD-1抑制剂Opdivo，O药

10

终极大杀招：PD-1/PD-L1抑制剂

目前就肺癌而言PD-1/PD-L1抑制剂对没有基因突变的病人有效率较高，对于存在基因突变的有效率非常低。

所以这就是为啥把PD-1/PD-L1抑制剂放在最后的原因，对于有EGFR突变的患者，在治疗过程中因基因突变导致耐药的情况较为复杂，是否适合使用PD-1/PD-L1抑制剂是需要根据相应的检查结果而做决定的。

对于AZD9291耐药后的应对办法，请遵医嘱。

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